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立足全面血脂管理，解析Lp(a)与卒中相关机制，探寻卒中二级预防新方向！
随着《全面管理血脂相关风险专家共识（2025）》[1]以及《泛血管疾病患者血脂管理专家共识（2025版）》[2]等重要指南的相继发布，血脂管理理念正式迈入多靶点综合干预的新时代，打破了传统单一聚焦低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的管控模式，确立了“LDL-C为主导+其他血脂指标协同管控”的全面策略。
缺血性卒中作为临床高发的高致残、高复发性脑血管疾病，血脂异常是脑血管病患者复发血管事件的独立危险因素[3]，其中LP(a)水平的升高与卒中风险增加密切相关[4]。基于此，“医学界”诚邀郑州大学第一附属医院宋波教授聚焦全面血脂管理理念下，中国首款原研PCSK9抑制剂托莱西单抗“强效双降LDL-C与LP(a)、全面改善血脂谱”的核心优势，以及在缺血性卒中的二级预防中的重要意义，以期为卒中的二级预防提供新的临床思路与参考。
Lp(a)：缺血性卒中发生与复发的危险因素
血脂异常与动脉粥样硬化的发生、发展密切相关，是导致、卒中等心脑血管疾病的主要危险因素[1]。相较于传统单一的LDL-C降脂治疗，《全面管理血脂相关心血管风险专家共识（2025）》指出，全面管理血脂相关心血管风险的核心要义在于对所有与心血管风险相关的脂质参数及共存危险因素，进行整体、系统的评估与综合干预。这一全面管控策略涵盖极（VLDL）、富含甘油三酯脂蛋白（TRL）、残粒胆固醇（RC）以及LP(a)等多个关键血脂指标，同时明确建议成人应至少完成一次Lp(a)浓度检测[1]。《泛血管疾病患者血脂管理专家共识（2025版）》同样强化了这一概念，指出在控制LDL-C基础上，综合管理并降低所有含载脂蛋白B（ApoB）[如LP(a)、VLDL等]将会是未来血脂管理的新策略[2]，这些均凸显出LP(a)在全面血脂管理中的重要地位。
作为在肝脏合成的一种特殊类型的脂蛋白，既往研究表明高水平的LP(a)是冠心病、外周动脉疾病和主动脉瓣狭窄等心血管疾病（CVD）的独立危险因素[5]。不仅如此，在脑血管疾病领域，有研究亦发现LP(a)水平升高不仅增加了缺血性卒中的发病风险，还与缺血性卒中的复发风险密切相关，其潜在的病理机制主要包括动脉粥样硬化、血栓形成、炎症反应和氧化应激等方面[5]。
除了上述病理机制外，临床研究进一步证实了LP(a)与缺血性卒中的关联。牛津大学与北京大学团队合作发表在Circulation上的一项研究表明，在CKB观察性分析中，LP(a)水平与心肌梗死和缺血性卒中的风险呈对数线性正相关。孟德尔随机化分析显示，基因预测的LP(a)水平每降低100nmol/L，心肌梗死的风险降低比例是总缺血性卒中的3倍[率比（RR）为0.78（95%CI：0.76-0.81）vs 0.94（95%CI：0.92-0.96）]，但与大动脉缺血性卒中的风险降低比例相似（RR=0.80，95%CI：0.73-0.87；n=8134）；与心源性栓塞性缺血性卒中的关联较弱（RR=0.92，95%CI：0.86-0.98；n=11730），与小血管性缺血性卒中（RR=0.99，95%CI：0.91-1.07；n=12343）或脑出血（RR=1.08，95%CI：0.96-1.21；n=5845）无显著关联[6]。
我国一项前瞻性队列研究共纳入我国国家卒中登记研究（CNSR-Ⅲ）中具有基线LP(a)值的9899例缺血性卒中/患者，将患者按照血浆LP(a)界值50mg/dL分组，主要研究结局为随访1年内的卒中复发。结果显示与LP(a)<50mg/dL的患者相比，LP(a)≥50mg/dL有较高的卒中复发风险（11.5% vs 9.4%；aHR=1.20，95%CI：1.02-1.42）[7]。
此外，还有研究发现，LP(a)水平升高（＞50mg/dL）与脑白质高信号（WMH，Fazekas评分≥2分）独立相关（OR=2.83，95%CI：1.13-7.10，p=0.03），且LP(a)升高的患者表现出更重的WMH负荷，提示其存在更严重的脑小血管损害[8]。这提示应将LP(a)检测纳入常规卒中评估，有助于早期识别并制定个性化管理策略，以减轻进一步的血管损伤和认知衰退[8]。
PSCK9抑制剂：以“强效双降”优势，
筑牢卒中高危人群血脂管控防线
目前，传统的降脂药物主要通过降低LDL-C水平来减少心脑血管事件的发生，对LP(a)水平的降低效果不明显[5]，难以满足LP(a)升高人群的卒中防控需求，无法实现全面的血脂管控。
相比之下，PCSK9抑制剂可通过抑制PCSK9蛋白功能，阻止其与LDL受体结合，从而增加肝细胞表面LDL受体的数量，实现LDL-C强效达标；同时，LP(a)可与LDL受体结合，因此LDL受体数量增加可能加速LP(a)的代谢和清除，从而降低血液中的LP(a)水平[5]；相关研究亦表明，PCSK9抑制剂可通过降低Apo(a)蛋白的转录调控和影响LDL受体活性，使LP(a)水平下降[9]。
《全面管理血脂相关心血管风险专家共识（2025）》明确提出，PCSK9抑制剂在降低LDL-C的同时可降低LP(a)，其主要包括PCSK9单抗和PCSK9小干扰RNA（siRNA）两类，二者均具有降低Lp(a)的效应，其中托莱西单抗对于LP(a)水平最大降幅可达47.6%[1]。此外，《泛血管疾病患者血脂管理专家共识（2025版）》也提出，LP(a)>500mg/L且动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）风险极高者，可考虑PCSK9抑制剂降低Lp(a)（Ⅱb，B-NR）[2]，为临床中LP(a)水平升高的干预提供了指南依据。
作为我国首款原研创新PCSK9抑制剂，托莱西单抗的“强效双降”优势已被CREDIT系列研究证实。该系列研究共纳入约1300例中国患者，涵盖非家族性高胆固醇血症（FH）与杂合子型家族性高胆固醇血症（HeFH）人群。研究显示，其与他汀类药物联合使用，LDL-C最大降幅接近70%；与安慰剂组相比，Lp(a)组间差异最大接近50%，展现出快速、强效且平稳的降脂效果[10-12]。
不仅如此，托莱西单抗在脑血管疾病领域也积累了相关研究证据。基于托莱西单抗三项Ⅲ期随机对照试验的汇总分析显示，在脑血管病合并高胆固醇血症的高危人群中，托莱西单抗450mg Q4W可在他汀基础上实现近70%的LDL-C额外降幅，并使97%患者LDL-C<1.8mmol/L，同时可全面改善患者血脂谱：97.1%患者实现非高密度脂蛋白胆固醇（non-HDL-C）＜2.2mmol/L，99%患者实现non-HDL-C＜2.6mmol/L，显著高于安慰剂组（p<0.001）；ApoB与Lp(a)分别较基线下降54.68%和39.27%，且总体安全性与安慰剂相当[3]。
总的来说，PCSK9抑制剂凭借“强效双降”的独特优势，与全面血脂管理的核心理念高度契合，为卒中高危人群的血脂管理提供了全新且极具潜力的干预路径。
专家点评：
宋波 教授
郑州大学第一附属医院
全面血脂管理这一理念革新对缺血性卒中的防控也有重大意义。鉴于缺血性卒中高复发、高致残的特点，临床需突破传统危险因素管控局限，重视Lp(a)的管控价值，构建全面血脂管理体系。
Lp(a)通过促动脉粥样硬化、血栓形成及炎症反应等多重机制，成为缺血性卒中发生与复发的关键因素。且有研究表明，Lp(a)水平升高是青年卒中患者WMH的重要生物标志物，其有助于识别常规评估易忽略的残余风险，建议将Lp(a)纳入年轻卒中患者常规评估体系，以实现早期高危人群筛查。
PCSK9抑制剂“强效双降”优势高度契合全面血脂管理理念，为卒中高危人群提供了全新血脂干预路径，其中，托莱西单抗作为我国首款原研药，为高胆固醇血症合并脑血管病这一高危人群提供有效降脂治疗——不仅可显著降低LDL-C还能兼顾Lp(a)，且安全性与耐受性良好。未来临床需以LDL-C为主导，结合风险分层强化Lp(a)协同管控，进一步普及全面血脂管理认知，从而推动卒中防控迈向精准化、全面化新阶段。
专家简介
宋波教授
主任医师
郑州大学第一附属医院神经内三科主任
博士研究生导师
美国哈佛大学麻省总医院博士后
北京天坛医院博士后
河南省杰青
河南省医药科技创新领军人才
中华医学会神经病学分会神经影像协作组委员兼脑血管病学组青年委员
中国卒中学会脑血管病高危人群管理分会主任委员
河南省医学会脑卒中分会副主任委员
河南省卒中学会副会长
参考文献：
[1]全面管理血脂相关心血管风险专家共识（2025）制订专家组，苏州工业园区东方华夏心血管健康研究院. 全面管理血脂相关心血管风险专家共识（2025）［J/OL］.中华心血管病杂志（网络版），2025，8:e1000192(2025-09-30).
[2]中国卒中学会. 泛血管疾病患者血脂管理专家共识（2025版）[J]. 中华医学杂志,2026, 网络预发表.
[3]申华.齐丽彤,柴萌.托莱西单抗在高胆固醇血症合并脑血管病患者中的疗效与安全性——三项Ⅲ期随机对照试验汇总分析[C].2025长城心脏病学大会暨亚洲心脏大会.2025年10月16日-19日.
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[12]Qi L, Liu D, Qu Y, et al. Tafolecimab in Chinese Patients With Hypercholesterolemia (CREDIT-4): A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Phase 3 Trial. JACC Asia. 2023 Jul 11;3(4):636-645.
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